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薄膜包衣技术发展及应用分析


    薄膜包衣技术是一种新型的包衣技术,特别是生产设备和工艺的不断改进和完善。高分子薄膜材料相继问世,使薄膜包衣技术得到了迅速发展。不但彩色包衣剂的品种、数量的迅速增加,质量大幅度提高,而且包衣工艺、包衣设备和衣膜的种类、形态、特征以及中药片丸剂包衣等等都有很大的发展。因此,应用薄膜包衣技术已经成为制药企业提高产品质量的需要和发展趋势。
    一、薄膜包衣技术的发展
    二十世纪末,国外的彩色包衣剂开始大量的进入中国医药市场,大大的刺激了国内包衣剂的开发和应用,促使我国医药研究单位,药用辅料厂家及药厂密切配合,使得近几年薄膜包衣技术得到了迅速发展。
    1、什么是薄膜包衣
    薄膜包衣是将聚合物在固体剂型外形成薄膜的技术。如在素片表面通过喷雾方法均匀喷上一层性质稳定的高分子聚合物材料,形成数微米厚的塑性薄膜层,使其达到预期效果。片剂外这一层薄膜的形成是由单个片剂通过喷雾区域后黏附聚合物包衣材料,被干燥后再接受下一部分包衣材料,经过如此重复多次的黏附、干燥,直到整个剂型表面完全被覆盖,包衣完成。薄膜衣是一两层连续薄膜,厚度大多在8-100微米之间,有一定的弹性和柔韧性,紧密黏附于药芯表面,一般难以剥离,这种衣膜称为“非剥离膜”,俗称“硬膜”。但也有一类薄膜因药芯特性要求,采用特殊包衣配方,成膜后衣膜特别柔韧,可从药芯表面成片,甚至整体剥离下来,这种衣膜称为“可剥离膜”,俗称“软膜”。
    2、为什么要进行包衣?
    主要有以下几点:
    ①片芯中某些物质具有苦味和气味不佳。
    ②片芯中某些物质见光不稳定或在空气中易氧化,包衣是为了提高稳定性。
    ③片芯不美观。
    ④活性成分有色,且易污染患者的衣物及手
    ⑤调节药物释放。例如:肠溶、缓释包衣。
    ⑥包衣可减少片子破碎,提高产率。
    ⑦隔离两种不相溶的物质,可将其放在衣层中或将其制成包衣小丸后再压片。
    3、薄膜包衣是发展方向
    我国中成药丸剂包糖衣已有很悠久的历史,从七十年代末开始,片剂自配包衣液在部分药厂开始应用,但是,这些逐步被薄膜包衣剂所替代,从以下内容可以说明:
    薄膜包衣和糖衣效果对比表:
薄膜包衣剂
糖衣 
防潮、抗湿、遮光 
易霉变、软化、开裂 
片型美观、色彩鲜艳、标志清新、形象生动 
颜色不均匀、标识不清 
增重少(一般为片重0.5-3%) 
粉层厚、增重明显(一般为片重50%以上) 
操作时间短(2-3小时) 
耗时长(10-16小时) 
无毒、无味、无臭(适应广泛人群) 
含有糖份(具有局限性,如糖尿病人) 
易崩解,提高了溶出度、利用度、有效期
具有局限性 
品种多,除胃溶、肠溶外还有口含、缓释、控释等 
一般只能包胃溶 
  另外,有些药厂自配包衣液也有明显弊端:一是难以保证质量均一;二是容易发生变质现象;三是成本相对较高;
  薄膜包衣是一个正在迅速发展的制剂技术,通过对药品进行包膜衣可以显著地改善片芯的外观,提高片芯的稳定性,调控药物释放,突出品牌形象。配合制药设备的发展,薄膜包衣技术可以突现自动化大生产,并且完全满足现代GMP对药品生产设备和生产环境的要求,  
所以采用薄膜包衣工艺成为制剂生产厂的一个普遍发展方向。
二、薄膜包衣的类型、种类及特点
    薄膜包衣剂品种的划分可以根据人体中释药的部位和释药的特征来分,具体的分为胃溶型、肠溶型、口溶型、缓释性、控释性及其他,根据特性可分为水溶型和醇溶型。
                  
    薄膜包衣剂类型:
类型
溶媒  
 特点
全水普通型
全水 
遮光、着色、掩味 
全水防潮型
全水 
具有防潮抗湿功能 
标准型 
70%以下乙醇 
遮光、着色、掩味 
防潮型
85%以下乙醇 
具有防潮抗湿功能
特殊防潮型 
85%以下乙醇 
具有特强防潮抗湿功能 
透明型 
乙醇或水 
隔离保护、保持片芯原色 
隔离层 
乙醇或水
适用于深色片芯,遮光、防潮 
 
 
普通肠溶型 
90%以下乙醇
适合大多数肠溶
特殊肠溶型 
90%以下乙醇 
适合于结肠定位释药 
透明型 
乙醇或水 
隔离保护、保持片芯原色 
隔离层 
乙醇或水 
适用于深色片芯,遮光、防潮 

    特殊型:一般是指口溶型、缓释型、控释型等。
    对于薄膜包衣过程,其成功的关键就是使用优良的薄膜包衣材料,一般一个完整的薄膜包衣剂主要包含成膜剂、增塑剂、遮光剂和色剂以及其它辅助材料等,在品种和数量上都有严格的配伍,以保证在药芯表面能形成一层或数层连续、致密、持久并具有特定功能的衣膜。所以,质量优良的彩色薄膜包衣剂应该是:不分层、不沉淀;不堵喷嘴;颜色一致;成膜快;附着力强;衣膜柔韧;光洁均匀。
    环境潮湿会导致药片活性下降和分解,薄膜包衣可以提供防潮功能,通过降低因湿气侵入药片引起的活性降解而延长产品的稳定性。下面着重介绍大家比较关心的防潮方面的内容。
    薄膜包衣剂的防潮抗潮原理并不复杂,形象地说,一是将水分子“拒之门外”,采用一些疏水材料或难溶材料,它的分子中含有大量的疏水基团,在衣膜中能形成均匀致密的连续结构,像一道坚固的防洪堤一样,将水“拒之膜外”。二是将水分子“吃掉”,将一些易水合物均匀地分布于衣膜中,水分子一旦侵入衣膜,立即将其“抓住,吃掉”,使其束缚于防潮剂分子之中,而不至于进入药芯。防潮型薄膜包衣剂越来越受到制药厂家的欢迎。特别是水溶性防潮型薄膜包衣剂应该是胃溶药首选的包衣辅料,该品种成功地解决了包衣辅料的水溶、防潮、崩解三者之间难以调和的矛盾,只要将包衣剂加到水里搅拌45分钟,便配成均一,且长时间不分层的包衣液,主要优点:一是不需防火设备,安全性好;二是药物的有效的释放;三是易于清洗设备;四是优良的防潮保护;五是节约成本和时间。
 
    使用水作薄膜包衣溶剂的最大缺点是其蒸法潜热比大多数有机溶剂要高许多(大约是乙醇的3倍)。醇溶型防潮性包衣剂包容了水溶性防潮型包衣剂全部优点,而最大缺点是使用溶剂费用高,但是由于隔离效果好,抗氧化能力强,能避免在包衣过程中出现浸膏软化,包衣凹点等情况。对于包制浸膏片、半浸膏片、返油性药片等效果应该是显著的。药芯渗油、表面富油及药芯含挥发性药物等,如刻意追求以水为溶剂,效果难以明显的。往往采用醇溶型防潮效果好的包衣剂,能够解决这些特殊片芯的问题。所以,我们认为溶剂的选择主要考虑药芯和彩色包衣剂本身性能特点和需要。
    总而言之,薄膜包衣剂并不是几种辅料任意的混合,整个过程仍然是相当复杂的,因为每种辅料都和其他辅料相互作用,物理状态和彼此间的物理关系发生了很大的变化,如相变,分子融合等。所以,同新药开发一样,需要大量的处方筛选,寻找各种性能适合的辅料,不断调整辅料之间的比例,每一步还需要通过严格的性能测试,稳定性考察,同时,还要考虑其与各种物料的兼容性,最终获得一个满足技术要求的完善配方。
三、薄膜包衣技术的应用
    薄膜包衣过程主要是:包衣溶液或混悬液的制备;雾滴的产生;雾滴从喷枪向基片床移动;雾滴在片芯表面或颗粒表面上的撞击、润湿、铺展以及聚结;干燥胶凝及黏附成膜。
    1、溶液
    包衣溶液的物理性质对薄膜包衣过程中的各个阶段都会产生影响,量化包衣溶液的物理性质是至关重要的,这样就可以预测及评价它对最终形成薄膜包衣的外观及各种性质的影响。当包衣液转送给喷枪时,在通过包衣锅内的饲液管时可能会被加热,加热的温度取决于管道材料、长度、喷雾速度、入口干燥空气温度、气体容量流速。进入喷枪时,就会被喷嘴四周的高速雾化空气所冷却。当液体离开喷嘴时,包衣液被高速空气所包围,稳定的液流加速到一定速度以上,可提供能量克服粘性和表面张力而产生雾滴。
    2、雾化
比较理想的喷雾是能产生大小相等的单个雾滴,只有喷出的所有雾滴的传热,传质和干燥时间相同,才能保证它的在片剂表面能均匀分布。若方法得当,所有雾滴都会以同样的状态到达片剂表面,每转动一圈锅可新增加的衣膜干燥而不会过分湿润。当雾滴被喷向翻滚的片床时,雾滴大小、喷雾轨迹及干燥速度都分别按各工序进行测定。片床本身是最终干燥的场所,空气流过片剂间隙时要与发生传质作用。雾滴粒径分布取决于包衣溶液处方的黏度和表面张力、雾化气压、喷雾速度和所有喷枪。喷枪喷出的雾矩形状和伴随雾滴到片子或多颗粒表面的雾化气体流速,后者在控制雾滴速度中有重要作用。雾滴离开喷枪时迅速减速,但仍运行一定距离,其速度远远大于伴随的干燥空气,在雾矩不同点的雾滴速度不同,雾滴存在不同的表面张力。
    利用雾化包衣液,在片剂外表面形成薄膜衣是一个渐进的间歇过程。基本经过喷雾区时,被不同性质的包衣液雾滴撞击,当基片经过一个包衣区,撞击雾滴的数目取决于基片经过喷雾区的速度,基片与喷枪的相对位置、雾流形状及雾流中雾滴的分布,薄膜衣性质及膜形成的方式取决于雾滴撞击基片表面的作用。若要形成连续、平滑、密度和硬度最大的薄膜衣,每个撞击在基片表面的雾滴应该潮湿,能铺展,黏附并与基片相互作用,或者能完成聚结形成连续薄膜衣而不含气泡。
    3、表面效应
    薄膜包衣是用喷雾的方式将包衣溶液喷到滚动的片芯表面,在滚动的片芯中通入热空气以使溶剂蒸发,从而在片芯表面形成一层连接的薄膜。雾滴的形成,雾滴向片芯移动,雾滴在片芯表面的撞击,铺展,聚结作用,以及薄膜的干燥都是影响薄膜包衣的重要因素,所以,需要掌握其要领,并控制其条件。
    ①润湿 即固体—蒸汽界面的过程,就是“干”表面变“湿”的过程。在这个过程中,气体或是蒸汽的分子必须离开固体表面,同时它的位置被溶剂分子所取代。这些分子之间的相对亲和力的大小将决定这一过程是否为自发过程,要充分理解这个过程润湿力和可润湿性的影响,润湿力是指雾滴润湿片芯的能力。“可润湿性”是指片芯被雾滴所润湿的能力。了解润湿这一特性就可以知道,在实际应用中为了控制雾滴与片芯界面上所发生的过程,不但需要调整雾滴的性质,也要调整片芯的性质。
    ②穿透 在薄膜包衣过程的最初阶段,雾滴与未包衣的片芯表面相撞,并同时发生雾滴的穿透作用和铺展作用。穿透作用的程度取决于片芯的组分与毛细管结构之间的相互作用的大小,以及包衣液的组成及物理性质。在片芯有大量孔隙结构,通过它的包衣液就会发生穿透作用,最终渗入片芯的液体的体积就等于孔隙体积,而渗入的速率取决于包衣液的黏度、表面张力与固体表面的相互作用。
    ③铺展 在包衣过程中由于雾滴以相当大的速率与片芯相撞。当雾滴被迫在固体表面以很高的速率流动时,将具有较大的动态接触角。雾滴的接触角和铺展行为主要是雾化气体的功能和包衣溶液黏度,也就是雾滴在基片表面的铺展程度取决于基本的性质及雾滴的物理性质和动能。雾滴的黏度低时,雾滴的动能或动量通常是以其在表面铺展。高黏度雾滴的铺展程度因动能低而显著降低,使其在片芯表面形成非常小的铺展,所以,铺展取决于雾滴表面张力与基片之间的相互作用及干燥时间。由于包衣液的铺展性太差而造成的薄膜衣缺陷被称为“桔皮”,即外观就象桔子皮一样。
    ④黏附 包衣膜对片芯的黏附作用在避免包衣缺陷中至关重要。黏附作用的大小取决于片芯及包衣液处方的性质。所以,选择薄膜包衣剂处方的重要指标之一是薄膜衣对产品表面要具有较强的黏附作用。另外,在实际使用中,一是要注意配好包衣液;二是包衣时在出世润湿后,固体和聚合物材料的化学基团之间应具有良好的结合力,并还要保持最大确切的接触面积。片芯辅料也是影响衣层黏附力的重要因素之一,主要是受片芯性质影响和受片剂表面性的影响。所以,选择合适的辅料也是解决衣层黏附性的重要工作内容。如:微晶纤维素制得的片剂表现出很高的黏附力;片剂润滑剂选择硬脂酸黏附力也明显增强。显然,衣层应具有较强的黏附力,不良的黏附力可造成薄膜包衣缺陷,如凹陷,架桥等。
    薄膜包衣过程的复杂性影响包衣片质量是千变万化的,片芯、包衣液处方及包衣过程的相关参数决定了缺陷发生率及薄膜衣的粗糙度,应在实际工作中注意掌握和控制,把缺陷发生率降至最小,从而提高包衣的整体质量。
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